Qu’est-ce que le plan d’investigation pédiatrique (PIP) ?

4 Nov 2022

Face au manque de médicaments spécialement conçus pour répondre aux besoins thérapeutiques des enfants, le règlement (CE) n° 1902/2006 est entré en vigueur en Europe le 26 janvier 2007. Cette réglementation européenne relative aux médicaments à usage pédiatrique vise à faciliter le développement et l’accessibilité de solutions adaptées. Mais il impose également aux acteurs du secteur certaines obligations comme déposer un plan d’investigation pédiatrique (PIP) auprès des instances réglementaires. Voici tout ce qu’il faut savoir.

Qu’est-ce qu’un plan d’investigation pédiatrique (PIP) ?

Il s’agit d’un programme de développement et de recherche complet destiné à s’assurer de l’efficacité, de la sécurité et de la qualité d’un médicament utilisé chez la population pédiatrique (enfants et adolescents jusqu’à 17 ans inclus) en vue d’obtenir son autorisation de mise sur le marché national ou européen.

Ce document regroupe toutes les études précliniques et cliniques envisagées par un laboratoire pharmaceutique pour démontrer que l’usage d’un médicament sur des enfants est efficace et sans danger.

Le plan d’investigation pédiatrique (Paediatric Investigation Plan) est obligatoire dans les cas de figure suivants :

  • Avant de faire la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau médicament destiné à l’adulte, à l’échelle européenne ou nationale.
  • Avant chaque demande de modification d’AMM concernant une nouvelle forme pharmaceutique, une nouvelle indication ou une nouvelle voie d’administration. Sont concernés les médicaments ayant déjà obtenu l’AMM et étant protégés par un brevet pharmaceutique.
  • Avant la demande d’AMM en vue d’un usage pédiatrique (PUMA) concernant les médicaments déjà autorisés, mais plus couverts par un brevet.

Le PIP doit être soumis au Comité pédiatrique (Paediatric Committee – PDCO) de l’Agence européenne des médicaments (EMA, anciennement EMEA).

Les dispositions du règlement européen relatif aux médicaments pédiatriques sont consultables sur le site : lex.europa.eu

Le rôle du Comité pédiatrique de l’EMA

Au sein de l’EMA, le PDCO est chargé de coordonner les activités concernant les médicaments pédiatriques au niveau national et européen.

Ce comité est composé de médecins, de représentants des États membres de l’UE (2 pour la France) et de patients.

Son rôle principal consiste à évaluer les PIP et à traiter les demandes de dérogation et de report.

Mais le PDCO se charge également de :

  • Évaluer, après l’accord octroyé à un PIP, si les données générées suite aux études menées respectent le cadre défini dans le PIP.
  • Établir et mettre à jour régulièrement un inventaire des besoins en médecine pédiatrique.
  • Définir les recherches nécessaires pour autoriser l’usage d’un médicament pédiatrique.
  • Conseiller les autorités concernées (EMA, Commission européenne…) sur différentes problématiques relatives aux médicaments pédiatriques : maladies à étudier, formulations à développer pour les médicaments existants, modalités pour mener des recherches sur les traitements pédiatriques…

Le contenu du PIP

Les données à fournir dans un PIP comprennent notamment :

  • Une description globale de la maladie (diagnostic et traitement). Les différences entre adultes et enfants doivent être mises en évidence.
  • Les besoins pour l’éventail global des âges pédiatriques (de la naissance jusqu’à l’adolescence)
  • Une présentation des informations disponibles sur le médicament à savoir : les données chimiques concernant la formulation actuelle et les mesures d’études cliniques et non cliniques.
  • La stratégie proposée, avec une partie ou l’intégralité des éléments suivants :
    • Une présentation des études non cliniques supplémentaires
    • Des propositions de formulation pédiatrique (si besoin), comme les mesures prises pour adapter la formulation afin de rendre son usage plus accessible pour un enfant (utilisation d’un médicament liquide à la place de gros comprimés)
  • Une description des simulations/modélisations envisagées (sur ordinateurs) ou des essais cliniques prévus concernant les mesures d’efficacité du médicament chez les enfants, et notamment :
    • Le détail du calendrier des études réalisées chez les enfants par rapport à celles prévues sur les adultes.
    • En cas d’impossibilité de mener en parallèle les études sur les 2 typologies de patients (enfants et adultes), un report doit être demandé.

    À noter : l’EMA met à disposition des formulaires et modèles concernant les PIP

    Plan d’investigation pédiatrique : la procédure de demande

    Le demandeur doit déposer sa demande de PIP en tout début de développement. C’est-à-dire juste après l’expérience clinique sur la population adulte (quand la pharmacocinétique du médicament est établie pour les adultes).

    Il faut présenter une demande d’approbation à l’EMA. Dans les 30 jours suivant la réception de cette demande, sa validité est vérifiée.

    Sont alors nommés un “rapporteur” chargé de diriger l’évaluation et un “pair examinateur” responsable de la vérification de la qualité de l’évaluation. Ils contrôlent les éléments fournis et rédigent un rapport à l’attention du PDCO. Si besoin, l’EMA demande des informations supplémentaires.

    Si le PIP est valide, le PDCO a 60 jours pour approuver la demande ou soumettre au demandeur des modifications à apporter (prolongeant le délai à nouveau de 60 jours). L’EMA transmet l’avis du PDCO au demandeur dans les 10 jours suivant sa réception.

    Le demandeur dispose de 30 jours pour contester l’avis auprès de l’EMA et demander un nouvel examen. Le PDCO doit modifier ou confirmer son avis dans les 30 jours suivants.

    L’avis est définitif lorsque le PDCO valide ou rejette la demande de révision ou si aucune demande de révision n’est faite durant les 30 jours après le premier avis.

    La décision finale est communiquée au demandeur par l’EMA dans les 10 jours suivant la réception de l’avis définitif.

    Le cas Krystal Biotech, Inc.

    En septembre 2022, la société Krystal Biotech, Inc. a reçu un avis positif du Comité pédiatrique de l’EMA concernant son PIP sur B-VEC pour le traitement de l’épidermolyse bulleuse dystrophique (maladie grave et rare).

    Une première marche de franchie pour faire une demande d’AMM afin d’obtenir l’autorisation de commercialisation sur le marché européen. L’EMA et la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis ont accordé la désignation de médicament orphelin à ce traitement non invasif contre l’EBD.

    Les dérogations de soumission de PIP

    Des dérogations peuvent être accordées dans les cas suivants :

      • Le médicament est vraisemblablement inefficace, voire dangereux pour une partie ou l’ensemble de la population pédiatrique.
      • La maladie que traite le médicament survient uniquement chez les adultes.
      • Le médicament ne présente aucun bénéfice thérapeutique significatif par rapport aux traitements déjà existants pour les enfants.

      Dans ces situations, nul besoin de soumettre un PIP au PDCO.

      Quels médicaments sont exemptés de faire une demande de PIP ?

      • Les médicaments homéopathiques
      • Les traitements traditionnels à base de plantes
      • Les médicaments biosimilaires, génériques, hybrides et ceux à l’usage médical bien établi (efficacité prouvée depuis 10 ans d’utilisation dans l’UE).

      Le plan d’investigation pédiatrique représente une contrainte pour les acteurs du secteur pharmaceutique. Mais c’est surtout un levier efficace pour favoriser le développement de médicaments destinés à traiter les enfants malades, puisqu’il a permis de faire croître de manière significative le nombre de traitements adaptés à la population pédiatrique.